侧柏酮的作用与功效，植物精油的抗肿瘤作用

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肿瘤是威胁人类健康和生活质量的最严重疾病之一。据全球肿瘤报告统计，仅2018年全球约有新发肿瘤病例1810万，且有960万病人死于肿瘤[1]。现阶段肿瘤治疗大多以手术治疗为主，合成化疗药物为辅。化学治疗是利用化疗药物通过抑制肿瘤细胞的增殖、浸润和转移来杀灭肿瘤细胞，是目前治疗肿瘤最有效的方法之一。但由于化疗药物的选择性较低，对人体内生长较快的细胞也有杀伤作用，产生神经毒性、心脏毒性、胃肠道反应、骨髓抑制、脱发等不良反应。因此，仍然需要开发新的药物或寻找新的治疗方法。

植物精油的使用非常悠久，早在几千年前，古埃及人就通过提取植物中的精油用于医疗和祭祀。目前植物精油被广泛应用于化妆品、食品和医药行业，具有镇痛、抗炎、抗氧化、解痉、杀虫、抗菌和抗病毒等多种药理作用[2-3]。研究发现法国百里香、肉桂、留兰香等多种植物精油均有抗肿瘤活性，可通过抑制肿瘤增殖、诱导凋亡、阻遏细胞周期等途径发挥抗肿瘤作用。本文总结了近几年植物精油在肿瘤方面的相关研究，以期为肿瘤的研究和临床治疗提供思路和建议。

植物精油是一类由植物产生的挥发性次生代谢产物，由甲羟戊酸、丙二酸和甲基-D-赤藓醇磷酸盐合成，并以液滴的形式储存在叶、花、茎、果实和树皮中[4]。精油的活性成分较复杂，一般以醇、酮、萜、醛、酯等化合物存在，易被人体吸收并迅速进入体循环发挥作用[5]。植物精油的成分复杂，主要包括萜类和苯丙素类2大类化合物。萜类化合物是以异戊二烯单元为基本结构单元组成的化合物，根据异戊二烯单元数分为单萜、倍半萜、二萜等化合物。

植物精油主要以萜的形式存在，如单萜烃、氧化单萜、氧化倍半萜等，其中大多数精油以单萜的形式存在。苯丙素类化合物是以C6-C3为基本母核组成的化合物类群，主要包括简单苯丙素类化合物、香豆素类化合物等。植物精油在苯丙素类中以简单苯丙素类化合物较为常见，如苯丙烯类化合物丁子香酚、苯丙醛类化合物肉桂醛等，具有抗炎、抗菌和杀虫作用。此外，丁子香酚、肉桂醛、β细辛醚等精油成分对结肠癌、乳腺癌等肿瘤也有抑制作用。近年来具有抗肿瘤活性的植物精油及其主要成分见表1

细胞增殖是细胞的重要生理功能之一，大多数植物精油具有抑制肿瘤细胞增殖的作用。腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）信号通路是调节细胞增殖的关键蛋白，AMPK激活后可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mechanistictargetofrapamycincomplex1，mTORCl）的活性，从而抑制S6蛋白激酶1（proteinS6kinase1，S6K1）、真核起始因子4E结合蛋白（eukaryotictranslationinitiationfactor4Ebindingprotein1，4E-BP1）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cysteinylasparate-specificproteinase-3，Caspase-3）磷酸化来阻断肿瘤细胞的营养供给，使肿瘤细胞死亡[23]。

乳香Olibanum精油、松PinuspineaL.精油和天竺葵PelargoniumgraveolensL'Hér.精油可激活AMPK/mTOR信号通路，抑制下游分子4E-BP1磷酸化来抑制MCF-7细胞的增殖[24]。留兰香精油对T47D、HCT-116和MCF-7细胞的半数致死量（medianlethaldose，LD50）分别为324、279、975μg/mL，其对结直肠癌HCT-116细胞抑制增殖的效果更好[6]。OriganumonitesL.精油对HT-29、A375、MCF-7和HepG2细胞都有抗增殖效应，同时体内实验显示O.onites精油口服给药可抑制小鼠CT26结肠肿瘤的生长[7]。

细胞凋亡是由基因控制的细胞主动性死亡过程，受多种基因调控。大多数植物精油可通过激活线粒体内源途径、激活凋亡信号、激活死亡受体（如脂肪酸合成酶（fattyacidsynthase，Fas）、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）等来促进肿瘤细胞凋亡。如唇形科植物法国百里香精油可降低B淋巴细胞瘤-2基因（Bcelllymphoma-2，Bcl-2）蛋白表达，增加Caspase-7和Caspase-3表达和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyADP-ribosepolymerase，PARP）的裂解，以激活内、外凋亡途径来诱导MCF-7、MDA-MB-231细胞凋亡[8]。

以蛋白印迹法检测到巴豆精油可使B淋巴细胞瘤基因-2相关X蛋白（Bcelllymphoma-2associatedXprotein，Bax）/Bcl-2蛋白比例显著升高，且线粒体膜电位发生改变，同时细胞质中细胞色素C增加，证实其可通过诱导线粒体凋亡途径来诱导A549细胞的凋亡[9]。目前发现大部分植物精油都具有促进肿瘤细胞凋亡的能力，但对其具体的诱导凋亡机制研究较少，需进一步深入探讨。

细胞周期是细胞经有丝分裂生成新细胞的全部过程，是各级调控因子严密调控的结果。肿瘤细胞细胞周期的紊乱是由于细胞周期检查点失控和细胞周期蛋白依耐性激酶（cyclins-cyclin-dependentkinases，cyclins-CDKs）复合物异常上调导致的细胞异常分裂[25]。植物精油及其主要成分通过抑制细胞周期调节蛋白的活性来阻遏细胞周期已成为研究肿瘤问题的新方法[26]。研究发现水蒸气蒸馏提取出Pallenisspinosa(L.)Cass.花和叶精油，可使Caspase-3、Caspase-7、Bax/Bcl-2表达上调来激活线粒体通路且增强PARP裂解来促进乳腺癌细胞凋亡[27]。

细胞周期蛋白D1（cyclinD1）和周期素依赖性激酶4（cyclin-dependentkinase4，CDK4）功能蛋白结合与乳腺癌的发生有关，而Pallinesspinosa花叶精油可抑制MDA-MB-231细胞中cyclinD1和CDK4的表达，同时上调细胞周期负调控因子p21来阻遏细胞周期G0/G1期[27]。作用于细胞周期检查点抑制肿瘤生长是目前植物精油发挥抗肿瘤作用的常见方式。

自噬是通过降解受损的蛋白质和细胞器来维持细胞内代谢平衡的一种方法，通常在不利的环境下如饥饿、缺氧、氧化应激等应激下诱导而成。在肿瘤细胞中，自噬相关的信号传导途径大多数是通过mTOR途径诱导的，mTORC1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制mTORC1会触发细胞的保护性自噬过程[28-29]。植物精油可通过调节AMPK、mTOR等激酶所调控的p53、p62等基因来参与调控自噬，同时使微管相关蛋白1轻链3-II/I（microtubuleassociatedprotein1lightchain3-II/I，LC3-II/I）、自噬相关基因5（autophagyrelatedgene-5，Atg5）和自噬效应蛋白（Beclin-1）等自噬蛋白表达增加，诱导肿瘤细胞发生自噬[10,30-31]。

鸡骨香精油可通过导致LC3-II和Beclin-1蛋白表达增加，增加自噬体的数量来诱导肿瘤细胞自噬[10]。核糖体S6蛋白激酶（ribosomeS6proteinkinase，p70S6K）信号在人类结肠癌和乳腺癌等肿瘤细胞中过度表达会抑制肿瘤细胞自噬，是肿瘤预后的潜在标志物。马郁兰精油可通过抑制mTOR/p70S6K通路以及激活丝裂原活化蛋白激酶（p38mitogen-activatedproteinkinase，p38MAPK）信号来诱导结肠癌细胞HT-29的保护性自噬，研究表明马郁兰精油在处理6h后LC3II和Beclin-1含量增加，同时p62和p70S6K的含量降低，从而抑制结肠癌的发生[31]。

上皮-间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）和恶性肿瘤的浸润与转移有关，研究发现EMT会导致极性细胞失去细胞间强黏附，使细胞具有侵袭和四处游走的能力，从而成为具有上皮形态的游离细胞。E-钙黏附蛋白可维持细胞间紧密连接，其表达的下调是促进肿瘤侵袭和转移的关键步骤。目前在多个肿瘤中均发现E-钙黏附蛋白下调可诱导EMT的形成，降低预后治疗稳定性，诱导肿瘤转移和复发[32-33]。

研究发现植物精油治疗后，调控EMT的蛋白因子发生变化，可通过抑制EMT来达到抑制肿瘤转移扩散的目的。Xing等[11]发现龙芽花叶精油能够通过上调E-钙黏附蛋白的表达，下调N-钙黏附蛋白和波形蛋白的表达来抑制EMT的过程，来抑制肿瘤侵袭和转移。氯化钴可使肿瘤细胞处于缺氧环境之中，让细胞之间失去强黏附，诱导EMT的形成。由传统中药肉桂精油分离出的主要活性成分肉桂醛可在体内外实验中降低由氯化钴诱导的EMT，同时还发现EMT和Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）通路激活密切相关，抑制Wnt/β-catenin通路可有效终止EMT进程从而抑制了非小细胞肺癌生长[34]。

氧化应激是指细胞内氧化还原状态失衡，导致大量活性氧中介物（reactiveoxygenspecies，ROS）产生，从而诱导DNA氧化损伤，引起肿瘤细胞死亡的一种现象。植物精油对正常细胞无杀伤作用，这是植物精油毒性低的原因所在。研究发现一些精油如柠檬草精油可逆转致癌物质苯并芘增加的8-羟基脱氧鸟苷水平（评价DNA氧化损伤的生物标志物），减轻苯并芘诱导的氧化应激和DNA损伤，来预防正常细胞发生癌变[12]。因此利用植物精油通过增加ROS的水平来诱导DNA损伤，引起肿瘤细胞死亡是植物精油抗肿瘤治疗的一个新的切入点。研究表明ROS是加速线粒体膜通透性转换孔（mitochondrialpermeabilitytransitionpore，MPTP）开放的重要效应因子，MPTP开放可引起线粒体跨膜电位下降，释放细胞色素C，诱导凋亡[35]。

许多精油的抗癌作用与ROS含量的增加有关。肉桂精油的主要成分肉桂醛可增加ROS含量、降低谷胱甘肽水平和谷胱甘肽过氧化酶活性，诱导HSC-3细胞的G2/M细胞周期阻滞和凋亡[36]。不同种类的鼠尾草精油在12.5～25.0μg/mL的剂量下可增加ROS含量，导致天冬氨酸蛋白水解酶的激活，促进前列腺癌细胞凋亡级联反应[37]。北美香柏ThujaoccidentalisLinn.精油的主要成分α-侧柏酮表现出对多形性胶质母细胞瘤的抗癌能力，可通过诱导氧化应激干扰电子传输链引起线粒体膜电位去极化促进凋亡[38]。植物精油可通过增加ROS含量和降低谷胱甘肽含量等方法激活线粒体内源通路，来诱导凋亡和DNA损伤，但是其具体的DNA损伤功能的蛋白、酶等还未有研究，未来可对植物精油在癌症中的潜在遗传毒性机制蛋白进一步的研究。

恶性肿瘤能浸润肿瘤周围正常组织，增大肿瘤体积，引起组织和器官衰竭坏死。此外，肿瘤细胞可通过血管、淋巴管等管道，以血液循环、淋巴循环等方式将原发部位的肿瘤细胞迁移到其他正常组织，诱发次生肿瘤的形成。植物精油可通过抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移来避免恶性肿瘤的扩散与转移。巴豆精油在40μg/mL的剂量下，与对照组相比，A549细胞的侵袭和迁移数量明显降低[9]。龙芽花叶精油能够剂量相关性的抑制乳腺癌细胞的侵袭与迁移，体现其有成为癌症治疗辅助药物从而抑制肿瘤转移的潜力[11]。抑制肿瘤细胞浸润与转移是减轻肿瘤致死率、提高肿瘤预后的有效方式之一。

肿瘤细胞快速生长易导致周围组织发生缺血、缺氧的状态，可促进促血管生成因子分泌，诱导微血管形成。血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）是一种可促进血管生成的物质，研究发现VEGF在肿瘤中高度表达，能促使血管生成，导致肿瘤细胞进入循环系统，提高肿瘤转移和复发的风险[39]。

最近有研究发现，一些植物精油可通过降低VEGF的表达来抑制血管生成，同时其不似传统的血管生成抑制剂，如沙利度胺、贝伐单抗、帕唑帕尼等，有诱发高血压、呕吐的不良反应，得到广大研究者的关注。如Inulaviscosa(L.)Greuter精油通过抑制VEGF受体活性来发挥抗血管生成作用，其主要成分金合欢基丙酮是促血管生成因子的功能活性剂，这可能是发挥抗血管生成的主要原因[40]。薏苡仁Coixlacryma-jobiL.var.mayuen(Roman)Stapf精油能抑制VEGF的表达，体现其有抑制肿瘤血管生成，进而抑制其浸润和转移的作用[41]。

化疗药物是目前肿瘤治疗的常用药物，不良反应颇为严重，其耐药性也是肿瘤治疗的常见并发症，降低了肿瘤治疗的成功率。联合用药即指2种药物或多种药物同时给药的作用大于单独给予每种药物的作用之和，体现出协同作用的效果。由天然植物中提取出的物质具有不良反应小的优点，将其与化疗药物联合使用受到学者的推崇。天然植物提取的生物活性物质和常规的化疗药物联合使用可能通过增强化疗药物的治疗能力或减轻化疗药物不良反应来发挥协同作用。

研究发现植物精油与化疗药物联合使用时能够减轻合成化疗药物的耐药性，可潜在的提高药物疗效。百里香精油[52]、杨梅MyricarubraSieboldetZuccarini叶精油[53]、杨梅精油[54]通过增加化疗药物阿霉素在肿瘤细胞的聚集，提高了阿霉素耐药细胞的抗癌活性，发挥协同的抗肿瘤作用。

茶树精油的主要生物活性成分4-萜烯醇对黑色素瘤和非小细胞肺癌等肿瘤有抑制效果，其与化疗药物（奥沙利铂、氟尿嘧啶）联合使用时，显示出对结直肠癌细胞的强协同作用，同时和生物制剂西妥昔单抗联合给药时，能恢复鼠肉瘤病毒基因（ratsarcomaviraloncogene，Ras）突变的肿瘤对EGFR拮抗剂的敏感性，提高西妥昔单抗活性[55]。Alkhatib等[56]将洋甘菊MatricariarecutitaLinn.精油与大蒜精油分别和丝裂霉素C制成纳米乳剂，比起丝裂霉素C单独用药，洋甘菊精油-丝裂霉素C和大蒜精油-丝裂霉素C可分别提升42倍和20倍的抗癌活性，以此表明植物精油能增强化疗药物对肿瘤细胞的抗癌疗效。

4植物精油辅助治疗肿瘤的临床研究

肿瘤患者会因病痛和治疗过程出现多种状况，包括惧怕死亡、生活质量下降和人际关系受损等，导致焦虑和睡眠障碍等症状的产生。目前以植物精油为载体的芳香疗法可通过按摩、香薰、调息等方式减轻放化疗引起的恶心、焦虑、睡眠障碍等不良反应，来提高癌症患者的生命质量，增加患者依从性[57-59]。芳香疗法还能通过刺激嗅觉和自主神经系统，来改善被放射治疗损害的甲状腺癌患者的唾液腺，增加唾液分泌，加速放射碘排出体外，降低相关唾液腺疾病的发生率[60]。

研究表明少剂量生姜精油和椰子CocosnuciferaL.精油结合泰式按摩能显著改善结肠癌患者的免疫功能，减轻患者化学治疗引起的疼痛和疲劳[61]。但也有研究证明生姜精油有生物止吐作用，急性吸入可轻微减低患者恶心，但对呕吐等胃肠道症状无效果[62]。另外临床证明睡前吸入三滴薰衣草LavandulaangustifoliaMill.精油可降低化疗患者和术前患者的中等程度焦虑状态，改善其睡眠效果，这体现了植物精油所释放的芳香气味具有静心安神、愉悦身心、缓解抑郁的功效，可作为替代疗法用于肿瘤的辅助治疗[63]。

近年来，植物源性化学成分及其合成衍生物已被提出用于肿瘤治疗，据估计目前美国食品药品监督管理局批准的治疗方法中，有25%～48%来源于植物。超过10000种植物化学物质由于其特殊的结构和广泛的生物活性而被用于肿瘤治疗。植物来源的化学物质如长春新碱、紫杉醇和喜树碱，已成为肿瘤治疗方案中重要的化疗药物。人们普遍认为药用植物比合成药物更加安全，且对人体的危害性更小[64]。

研究表明，由精油提取出的成分，如香叶醇和百里酚对结肠上皮细胞DNA氧化损伤和DNA甲基化损伤均具有保护作用[65]。大多数植物精油对正常细胞的毒性较小，安全性较高[38,66]。奇楠沉香AquilariacrassnaPierreexLecomte精油对小鼠的LD50超过2g/kg，且小鼠肾脏和肝脏中的尿素、总胆固醇、三酰甘油、白蛋白和肌酐等生化指标中均无明显异常[64]。组织病理学检查显示，在高剂量乳香精油的作用下，小鼠的心脏、大脑等脏器无明显的病理学损伤，同时乳香精油对有肝脏毒性的药物如对乙酰氨基酚，则可扭转其静脉曲张、出血等不良反应，体现乳香精油对肝脏有显著的保护作用[67]。

但也有研究发现一些来自马鞭草科的植物精油可导致溶血反应，其对小鼠半数红细胞溶血量（medianhemolyticdose，HC50）为300μg/mL，且具有轻微的肝毒性，可导致谷草转氨酶、谷丙转氨酶升高[68-69]。一些唇形科的植物精油的LD50为500mg/kg，且对红细胞有毒性可导致溶血，其HC50为494.9（494.2～495.6）μg/mL；但其中所含的主要成分小茴香酮未发现溶血作用，但具有肝毒性[69]。此外植物精油高浓度使用会增加皮肤刺激，诱发皮肤过敏。如互叶白千层精油口服可能刺激成人皮肤引发过敏效应，而儿童口服互叶白千层精油则可能引起共济失调等神经系统症状，其原因可能为储存不当导致过氧化物增加诱发毒性[70]。

通过以上文献分析，植物精油通过抑制增殖、诱导凋亡、阻遏周期、诱导氧化应激、诱导自噬、抑制EMT、抑制细胞侵袭和迁移和抑制血管生成等来发挥抗肿瘤作用，其作用机制涉及到Bax/Bcl-2、14-3-3、PI3K/AKT/mTOR、HIPPO/YAP、EGFR、NF-κB、Wnt/β-catenin和MITF等。植物精油与化疗药物联合治疗具有缓解化药耐药、减轻不良反应和提高化疗药物的抗肿瘤效应的能力。此外植物精油在临床上可作为非药物疗法用于缓解肿瘤术前、放化疗引起的恶心、焦虑和睡眠障碍等不适症状，提高肿瘤患者的生命质量。植物精油安全性较高，关于其潜在毒性研究（致畸作用、致癌作用或诱变作用）还较少。零散研究显示，一些具有抗肿瘤作用的植物精油毒性较低，但部分精油显示出一定的血液毒性和肝脏毒性。与化疗药物相比，植物精油由于源自植物，普遍认为其安全性较高，在抗肿瘤方面有一定的研究优势。

尽管目前已有大量研究显示植物精油具有抗肿瘤作用，但仍存在一些问题：

（1）目前植物精油的抗肿瘤作用的研究大多基于体外的细胞实验，缺乏体内实验和临床实验的证据；

（2）研究大多为植物精油对某些肿瘤表型的研究，如增殖、凋亡、细胞周期等，缺乏深入的机制探讨；

（3）植物精油成分复杂，挥发性强，成分不稳定，且成分类型与原植物的采收、提取方式关系密切，对于植物精油抗肿瘤的物质基础研究还需进一步加强。

因此，以现代科学手段研究植物精油及其成分的抗肿瘤作用，进一步明确其抗肿瘤的物质基础以及分子机制，开发新的肿瘤辅助治疗药物，将为植物精油的开发利用以及临床治疗提供理论依据。

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