炒栀子的副作用有哪些，栀子及其主要成分的药理及毒性作用

大家好，今天来为大家分享炒栀子的副作用有哪些的一些知识点，和栀子及其主要成分的药理及毒性作用的问题解析，大家要是都明白，那么可以忽略，如果不太清楚的话可以看看本篇文章，相信很大概率可以解决您的问题，接下来我们就一起来看看吧！

来源：陈榕，何梓炫，颜烨，郑博瀚，黄小红，林昭妍．栀子及其主要成分的药理及毒性作用研究进展[J].中草药,2023,54(18):6092-6105.

栀子GardeniaeFructus为茜草科植物栀子GardeniajasminoidesEllis的干燥成熟果实，栀子花呈白色或黄色且芳香浓郁，果实为黄色或橙红色，形状呈卵圆形或长圆形[1]。世界上的栀子品种大约有250种，在中国主要分布在江西、湖南、福建、浙江等省。栀子最早记载于《神农本草经》，具有泻火除烦、清热利尿、凉血解毒之功效，可到达心、肺、三焦的经络，用于热病心烦、黄疸尿赤、血淋涩痛、血热吐衄、目赤肿痛、火毒疮疡、外治扭挫伤痛。目前，通过化学提取技术已在栀子中分离出多种成分，且现代研究发现栀子的一些成分具有抗糖尿病[2]、抗炎[3]、抗抑郁[4]、抗氧化[5]、保肝利胆[6]、舒缓镇静改善睡眠[7]、治疗扭挫伤等效果[8]。

栀子主要化学成分的开发与应用已经涉及到医药、食品添加剂、染料、观赏植物的栽培、防腐剂和新药等方面，且近年来相关产品数量逐渐上升，我国备案的栀子相关保健品已有80余种，国内外对栀子活性成分的研究也有所增加。同时，栀子及其相关成分的毒性也需引起关注。因此，本文对栀子的相关成分及其药理、毒性作用进行综述，为栀子及其成分的深入研究与利用提供参考。

栀子中可以分离提取出多种有效成分，且被广泛应用于食品着色剂、中成药或保健品的生产等领域。其化学成分主要包括环烯醚萜类、单萜苷类、二萜类、三萜类、挥发油、有机酸酯类、黄酮类、多糖及微量元素等[9]（图1）。果皮中主要为栀子苷、去乙酰车叶草酸甲酯和藏红花苷I，果仁中以栀子苷、京尼平龙胆双糖苷和藏红花苷I为主[10]。其中针对栀子苷、京尼平、藏红花素的研究较多。

从栀子中提取分离得到的萜类物质包括环烯醚萜类、单萜、二萜、三萜等。

环烯醚萜类包括4大类型，即环烯醚萜烷类、环烯醚萜苷类、环烯醚萜二缩醛酯类、裂环烯醚萜苷类[11]。且都具有极大的药用价值。市售栀子对照品有一半以上是环烯醚萜苷类成分[12]，栀子苷作为环烯醚萜类成分中既是质控的指标成分又是活性成分的代表。

单萜苷类化合物主要以单环单萜及其苷类为主，是医药、仪器和化妆品工业的重要原料[13]。二萜类化合物主要为色素类成分，其中包括藏红花素（西红花苷）及其衍生物[14]。除了染色应用外，藏红花提取物具有抗肿瘤[15,16]、心血管保护作用[17-18]、神经保护作用[19]。三萜类成分有熊果酸、铁冬青酸、栀子花乙酸等多种化合物[20]。

栀子中的有机酸类是苯丙酸衍生物与奎宁酸形成的酯，He等[21]采用在线高效液相色谱法联用2,2-联氨-双(3-乙基苯并噻唑-6-磺酸)二胺盐法、高效液相色谱-二极管阵列检测器和液相色谱-质谱联用法分析进行筛选和鉴定栀子果实提取物（GFE）中的自由基清除剂，鉴定出多种化合物如绿原酸（3-咖啡酰奎宁酸）、隐绿原酸（4-咖啡酰奎宁酸）、新绿原酸（5-咖啡酰奎宁酸）、异绿原酸A（3,5-二咖啡酰奎宁酸）、异绿原酸B（3,4-二咖啡酰奎宁酸）、异绿原酸（4,5-二咖啡酰奎宁酸）、槲皮素-3-芸香糖苷，并发现咖啡酰奎宁酸、二咖啡酰奎宁酸和4-芥子油基-5-咖啡酰奎尼酸是GFE中的主要自由基清除剂。

多项研究表明，绿原酸具有许多重要的生物活性，如抗氧化[22]、抗炎抗菌[23-25]、降糖调脂[26-27]、心肌保护[28-29]、抗突变抗癌[30-31]等作用，其作为多种中药复方制剂的主要活性成分，已广泛应用于医药、食品、医疗保健和化学工业等领域。

栀子中除了上述成分外，还具有挥发油、多糖、黄酮、多酚等功能成分。栀子挥发油具有杀菌消炎、抗氧化、清除自由基、抑制突变和抗肿瘤等功效[32]，是兼备许多新功能的实用性木本油。栀子多糖是从栀子果实中提取的一种水溶性多糖，质量分数约为3%[9]，主要由L-鼠李糖、L-岩藻糖、L-阿拉伯糖、D-葡萄糖及D-半乳糖按一定比例组成[33]。栀子多糖的相关研究内容涵盖栀子多糖的提取、分离纯化、基本性质及免疫调节、抗氧化、抗肿瘤、降血糖等方面[34-36]。黄酮的质量分数约为3.23%[37]，多酚的质量分数约为1.70%[9]，大量研究表明黄酮、多酚类成分具有抗氧化、清除自由基、抗炎、治疗心血管功能障碍[38-40]、抵抗神经退行性病变[41]、癌症预防[42-43]等功效。

现代药理研究表明，栀子及其主要成分在抗炎、肝脏保护、心血管系统保护、胃功能保护、神经保护、软组织保护、抗病毒、抗肿瘤等方面皆具有一定的作用与开发潜力，在实际应用中，药食两用的栀子既可以作为治疗上述方面疾病的药物，也可以研发相应保健品。虽然在众多研究中，栀子的水、乙醇提取物均展现出良好的药理作用，但其中起效的关键物质仍不明晰，未来对栀子药效的研究更倾向于其潜在活性成分研究，为栀子产品的开发和应用奠定基础。

栀子是具有清热降火功效的传统中药，宏观上能够改善“红、肿、热、痛”的炎症表现，其优异的抗炎效果已被多项研究证实，其抗炎机制与多种炎症信号通路相关。

栀子的水和乙醇物提取物可通过调节鼻上皮细胞的2型炎症反应，改善卵白蛋白诱导的变应性鼻炎小鼠行为、血清细胞因子水平、免疫细胞计数和组织病理学标志物水平，这些提取物通过解偶联蛋白2和骨膜素显著降低了线粒体活性氧的产生[44]。栀子的水提取物可改善蛙皮素诱导的慢性胰腺炎（CP）中的胰腺水肿和炎性细胞浸润，增加了胰腺腺泡细胞的存活率，并减少了胰腺纤维化和胰腺星状细胞的活化，且提取物通过抑制CP发生期间的c-Jun氨基末端激酶（JNK）和细胞外调节蛋白激酶，改善CP和胰腺纤维化的严重程度[45]。

栀子的乙醇提取物通过抗氧化途径减轻反流性食管炎的炎症反应，且能够通过活化丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）相关信号通路及核因子-κB（NF-κB）通路降低炎症蛋白的表达，从而保护食管黏膜[46]。在脂多糖诱导炎症的小鼠小胶质细胞中，栀子的水提取物呈剂量相关性抑制JNK2/1和p38MAPK磷酸化，降低环氧合酶-2（COX-2）的表达，也表现出抗炎的生物活性[47]。

在消化系统疾病中，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的激活在上皮屏障功能中起关键作用。Xu等[48]研究发现，在三硝基苯磺酸诱导的结肠炎大鼠中，给予栀子苷治疗能够改善结肠炎和相关症状，抑制大鼠结肠中炎症因子的释放和中性粒细胞浸润，并呈剂量相关性增加人结肠癌Caco-2细胞中跨上皮电阻，改善脂多糖诱导的内皮屏障功能障碍；体外研究结果显示NF-κB、COX-2、诱导型一氧化氮合酶和调节磷肌球蛋白轻链激酶（MLCK）表达下调，表明栀子苷通过抑制AMPK介导的MLCK通路对抗结肠炎诱发的肠道炎症和肠道上皮屏障功能紊乱。

综上，栀子及其主要成分具有较好的抗炎效果，其抗炎机制与调整细胞内代谢、影响细胞外炎症信号传导相关，栀子不仅能抑制炎症反应，还能通过增强机体的抗炎、抗氧化能力，从而削弱炎症的不良作用。探索栀子对不同炎症信号通路的影响，阐明栀子及其成分在炎症中的具体作用将成为未来的研究趋势。

肝脏是集免疫、代谢、解毒、消化等功能的重要器官。我国是肝胆疾病高发国家[49]。因此，保肝利胆对提升人类健康水平具有重要意义。多项研究均表明栀子具有良好的护肝作用，其护肝机制主要与其抗炎、抗氧化能力相关，因此，栀子有望开发成为护肝药物、保健品，或作为肝脏疾病的辅助药物进入市场。

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种引起肝严重损害的高发疾病。栀子苷能够缓解NAFLD诱导的氧化应激和炎症，病理学结果显示：经栀子苷治疗后，肝脏结构恢复正常，炎症细胞聚集减少；而其抗氧化应激和抗炎能力主要依赖于上调核因子E2相关因子2（Nrf2）和调节AMPK/磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路的蛋白表达，从而抑制mTOR及其相关蛋白的磷酸化[50]。

AMPK信号通路在NAFLD的发生和发展具有重要作用，而栀子能够以多成分、多靶点、多途径的方式作用于该通路，调节肝脏脂质的合成与代谢、抑制氧化应激和炎症反应、改善胰岛素抵抗，为NAFLD的治疗和新药的研发提供新思路[51]。但是，目前关于NAFLD的研究主要集中在大鼠细胞系，相关的临床研究尚匮乏。因此，栀子如何通过AMPK进行NAFLD的防治，后续应开展临床研究验证和分析。

藏红花素作为栀子的活性成分，被证实具有缓解脂肪肝所致的肝损伤作用，其抗氧化效果显著。在一项研究中，连续4周给雄性Wistar大鼠饲喂含不同剂量藏红花素的高脂肪饲料，结果显示，藏红花素可改善肝组织损伤标志物和脂质过氧化产物，通过其抗氧化能力缓解高脂饮食引起的大鼠肝脏脂肪变性[52]。

栀子还能够有效改善胆汁阻塞，其成分栀子苷通过调节负责胆汁酸稳态的酶和转运体，减轻α-萘基异硫氰酸酯诱导的大鼠肝毒性和胆汁淤积[53]。但是栀子对胆汁淤积引起的肝脏炎症的保护作用机制尚未明确阐明，陈浩等[54]利用网络药理学对栀子抗胆汁淤积作用的机制进行分析，结果显示栀子通过参与调控急性炎症反应、活性氧代谢正调节、一氧化氮合成代谢生物过程及细胞色素P450对外源化合物的代谢、核受体转录、血小板糖蛋白激活级联和血小板活化等通路起到抗胆汁淤积作用。

栀子还具有改善肝纤维化的潜力。研究表明，在硫代乙酰胺诱导的肝纤维化小鼠模型中，栀子果实对肝细胞具有抗氧化、抗炎症作用，且其功效与AMPK及沉默信息调节因子1（SIRT1）信号通路相关[55]。因此，栀子有望成为未来肝纤维化患者的临床治疗药物。

结合目前肝胆疾病高发、对保肝药物的需求不断增长的现状，栀子的肝脏保护作用在药物开发层面具有良好的前景。结合目前有关于栀子对肝脏保护作用的研究，分析其保肝利胆的可能机制为[56]：（1）减少自由基生成和增强清除自由基的能力；（2）调节脂肪细胞因子释放和过氧化物酶体增殖物激活受体α表达；（3）通过其抗炎作用发挥预防和治疗肝炎的作用；（4）促进胆汁的分泌和排泄。基于肝脏的生理功能复杂，更多、更具体的护肝机制还需进一步研究阐明，栀子中各成分的护肝能力也有待研究进行对比分析。

《中国心血管健康与疾病报告2021》指出，我国心血管病患者已达3.3亿，而随着人口老龄化进展，心血管患病率将会进一步升高。因此，通过药物和饮食改善患病或高危人群心血管健康尤为重要。多项研究表明，栀子对心血管具有保护作用，这些研究主要集中在心肌细胞保护和抗血栓2方面。

心肌细胞的数量与功能和心脏机能密切相关，心肌细胞损伤出现在许多心肌病、心力衰竭的病程中，心脏缺血再灌注造成的损伤也伴随着心肌细胞的凋亡。栀子对心肌细胞具有保护作用，研究发现，栀子苷可通过上调miR-145减轻脂多糖诱导的大鼠心肌H9c2细胞损伤[57]。栀子苷可通过激活AMPKα，抑制活性氧的产生与积累，从而阻断NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎性体介导的心肌细胞凋亡，改善败血症小鼠的心脏功能[58]。此外，栀子多糖也可通过调控miR-141-3p和Kruppel样因子6抑制脂多糖诱导的H9c2细胞凋亡和炎性因子释放，对心肌细胞产生保护作用[59]。

血管内皮细胞可以合成、分泌多种抗血栓物质，在血流凝固和纤维溶解系统中起重要作用，内皮细胞的损伤和生长衰退会引起动脉硬化和血栓形成，因此，刺激内皮细胞生长在心血管健康领域具有重要意义。Kaji等[60]发现栀子果实的水提取物可通过增加成纤维细胞生长因子，选择性刺激内皮细胞增殖，提示栀子可预防动脉硬化和血栓形成。Wang等[61]研究发现口服栀子环烯醚萜苷类成分50和100mg/kg可显著预防胶原蛋白诱导的血小板聚集，抑制效果与阿司匹林相似，提示其抗血栓活性可能是由于抗血小板聚集所致。

血管性血友病因子（vWF）是血小板黏附和聚集的必要蛋白[63]，有研究表明栀子提取物可进入血管内皮细胞，使P-选择素易位，vWF释放减少，从而抑制血小板的聚集[64-65]。Suzuki等[66]研究发现，京尼平和栀子苷在体内通过抑制磷脂酶A2的活性抑制血小板聚集而具有抗血栓作用，但不能抑制花生四烯酸诱导的血小板聚集。京尼平作为一种天然交联剂，通过氢键和共价交联进行凝胶化，其抑制胶原蛋白诱导的血小板聚集的另一原因可能是其与胶原蛋白具有很强的交联能力[67]。藏红花素也可以抑制血栓形成，在细菌内毒素诱导的弥散性血管内凝血（DIC）兔模型中通过抑制凝血因子FXa，改善DIC相关的止血指标，缓解肾小球中的纤维蛋白沉积[68]。

综上，栀子可通过其抗炎、抗氧化作用为心肌细胞提供保护，从而改善心脏功能。同时，栀子可通过保护血管内皮细胞、抑制血小板聚集达到抗血栓的效果。其对心血管的保护作用有望为治疗、预防心血管疾病提供研究启发。

近年来，抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷药物得到了广泛的应用，但其不良反应仍不可忽视。阿司匹林引起胃刺激和内出血；氯吡格雷可导致胃痛、消化不良、便秘或腹泻和严重内出血。而栀子提取物在治疗或预防急性或慢性胃炎、胃溃疡或功能性消化不良、对胃肠道的不良反应中也表现出良好的效果。

京尼平和熊果酸可抑制盐酸/乙醇诱导的胃损伤，显示了其酸中和能力、抗氧化活性和对幽门螺杆菌生长的抑制作用，此外，对人胃腺癌AGS和SUN638细胞具有抑制作用[69]。Sohn等[70]评估了京尼平对胃分泌和酸中和的影响，发现京尼平具有降低胃酸体积和总酸排出量的作用，且京尼平通过抑制质子泵H+,K+-ATPase以抑制胃酸分泌，还可通过增加前列腺素E2、增加胃黏液及其黏度保护胃黏膜。因此京尼平作为一种天然成分，可用于治疗或预防急性或慢性胃炎、减少胃溃疡或功能性消化不良，也可用于缓解其他药物引起的胃肠道不良反应。

肠道微生物群被认为是健康的关键调节因素之一，研究表明栀子可能会对肠道菌群产生积极作用，从而调节胃肠道功能。Chang等[71]研究表明多种益生菌联合栀子混合日粮（混合组）可降低盲肠大肠杆菌和产气荚膜梭菌的水平；与其他组相比，混合组肉鸡的盲肠总短链脂肪酸浓度升高，回肠绒毛高度/隐窝深度的值增加，说明此混合日粮对肉鸡肠道菌群组成、代谢物及肠道形态均有一定的促进作用。

肠道微生物群与特应性皮炎的发病和严重程度有关，Kim等[72]通过使用抗生素在肠道中创造无微生物组环境，发现栀子给药2周可缓解2,4-二硝基氯苯诱导的皮肤炎症反应，减轻了肠道的组织学损伤，使肠道中的微生物群组成恢复到正常状态，增加白细胞介素-17的肠道表达，提示栀子治疗特应性皮炎的潜在机制不仅可通过影响免疫细胞的炎症反应，还可通过改善肠道微生物组谱来发挥其作用。

栀子能够通过直接抑制胃酸排出和间接改善肠道菌群的方式保护胃肠道，因此，栀子既可以单独作为改善胃肠道功能的药物或保健品，也可以与其他具有胃肠道不良反应的药物进行配伍使用。且栀子作为饲料添加剂，对动物生产性能指标提升已有相关报道[73]，其对于肠道的积极作用是值得肯定的。但是，其对胃肠道保护的机制研究仍不全面，还亟待未来的研究阐明。

中枢神经系统的病变是目前医学研究的难点之一，中枢神经系统受损后恢复困难，严重影响人类的健康水平和生活品质。传统中医认为：脑为奇恒之府，脑为髓之海，将中枢神经系统视为一个综合运行的整体，与中药整体调节、多靶点作用的特点相呼应，在临床实践中取得了较好的效果[74]。目前，已有多项研究论述了栀子的神经保护活性，其对阿尔茨海默病（AD）[75]、帕金森病[76]、抑郁症[77]等具有显著的治疗效果。

AD是一种以神经纤维缠结和淀粉样斑块为特征的神经退行性疾病，神经原纤维缠结的主要成分是异常磷酸化的tau蛋白。Li等[78]发现京尼平通过下调细胞周期素依赖蛋白激酶5和糖原合成酶激酶-3β的表达抑制tau磷酸化，并通过SIRT1/肝脏激酶B1/AMPK信号通路激活tau蛋白过表达细胞中的mTOR依赖性自噬。此外，京尼平通过蛋白激酶RNA样内质网激酶/真核启动因子2α（eIF2α）信号通路，降低β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的产生，这在AD的治疗中具有决定性作用，因此，京尼平具有治疗或预防AD的巨大潜力。

在缺血性脑损伤中，栀子苷具有抑制活性氧、提高超氧化物歧化酶活性、抑制一氧化氮合酶（NOS）和抗胆碱酯酶活性、保护海马CA1区和脑皮质的作用[79]。这些生物活性包括缓解线粒体功能障碍、抗氧化、凋亡调节和抗炎，与NF-κB、MAPK、AMPK等多种信号通路相关[80]。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及其受体GLP-1R的激动剂extendin-4对中枢神经系统具有保护作用[81]。Liu等[82]发现栀子苷作为一种GLP-1R激动剂，可以在大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞中通过MAPK通路激活核糖体S6蛋白激酶的转录，调节参与血红素加氧酶-1（HO-1）和B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）抗氧化蛋白的表达，从而防止PC12细胞的氧化损伤。

脑源性神经营养因子（BDNF）的表达受到多种信号通路的调控，包括环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB），这是参与抑郁和抗抑郁反应中研究最多的转录因子之一，是神经系统中多种细胞内信号通路的重要调节因子[83-84]。CREB磷酸化受蛋白激酶A（PKA）的控制，此二者在控制抑郁症中具有重要作用。研究表明，栀子油可通过调控PKA/CREB/BDNF信号传导，改善抑郁的行为表现[85]。此外，栀子中藏红花素可呈剂量相关性改善胆碱能系统功能障碍、抑制氧化应激和神经炎症，缓解Aβ25-35诱导的小鼠记忆和认知能力损伤[86]。

在中枢神经系统疾病方面，中药相比于化学药具有明显的优势和良好的应用前景，中药不仅可直接作用于中枢神经细胞，还能从损伤微环境和整个机体的调理上促进神经系统的修复，且具有安全性强、不良反应低等特点。基于栀子在中枢神经保护研究上的优异表现，栀子具有发展成为治疗中枢神经系统疾病药物的潜力，但目前的研究还集中于探索栀子针对中枢神经系统本身的保护性，未来应结合“多途径、多环节、整体调控”的中医理论思想，全面整合分析栀子的神经保护功能。

栀子提取物优异的抗炎作用可减少炎症细胞因子的产生、调节免疫力，目前已被用于治疗软组织损伤相关疾病。

Chen等[8]发现栀子苷具有良好的肿胀缓解作用，可通过促进韧带成纤维细胞增殖和促进胶原蛋白的合成，改善韧带损伤[87]。Nguyen等[88]发现栀子苷通过Nrf2/HO-1信号通路调节柴油机尾气颗粒物（DEP）诱导的人永生化角质形成HaCaT细胞中Bcl-2相关X蛋白（Bax）、Bcl-2和细胞色素C的表达，抑制细胞内活性氧的产生和细胞凋亡。

栀子苷能够增强紧密连接蛋白（occludin）在HaCaT细胞中的表达，降低8-羟基脱氧鸟苷和Bax的表达，说明栀子及其主要成分的抗氧化和抗凋亡活性是其修复DEP引起的皮肤损伤的重要机制。栀子不仅在内服上具有软组织保护功效，也可制成外用药使用。栀子粉末与面粉和水混合制成的栀子果实软膏是治疗瘀斑的传统药物，有助于伤口的愈合[89]。含有京尼平的栀子水凝胶在大鼠瘀斑模型中，对瘀斑的溶解也有显著疗效[90]。

在软组织保护方面，栀子的内服外用功效都得到了研究证实，进行更全面的机制研究和临床实验，开发相应的药物成为未来的发展趋势。

栀子的抗病毒活性主要体现在2个方面：（1）直接阻断病毒的复制过程抗病毒；（2）发挥其抗炎效果，降低病毒感染后的机体不良反应。

Lin等[91]构建了肠道病毒71型（EV71）和脑心肌炎病毒（EMCV）双顺反子载体，使用栀子研磨粉或栀子苷处理24h，结果显示栀子研磨粉和栀子苷对EV71和EMCV的翻译均有抑制作用，导致病毒活性显著降低，但其分子机制仍需进一步探究。

栀子具有良好的抗炎作用，在病毒引发的炎症反应中也得以体现，京尼平通过抑制病毒复制周期，显著降低感染轮状病毒后的小鼠腹泻发病率及粪便病毒脱落率，减轻病毒对肠道上皮的破坏，下调感染轮状病毒的Caco-2细胞中一氧化氮合酶和促炎因子表达，对轮状病毒引起的感染和结肠炎具有预防和治疗作用[92]。

Guo等[93]探究了环烯醚萜苷对甲型流感病毒（IAV）几种亚型的作用，发现环烯醚萜苷对流感病毒A/FM1/47诱导的犬肾上皮连续MDCK细胞病变效应表现出最高的活性，环烯醚萜苷25.00、12.50、6.25mg/mL可显著抑制流感病毒A/FM1/47的复制，降低被感染小鼠肺指数、病毒滴度、M2蛋白表达和MDCK细胞的早期凋亡率。环烯醚萜苷25.0、12.5mg/mL可改善流感病毒诱导的细胞内pH值，在感染后抑制Ca2+升高。其抗病毒作用可能与在流感病毒复制周期融合和脱壳过程中抑制细胞内酸化和Ca2+内流有关。

双链RNA激活的蛋白激酶（PKR）的激活蛋白（PACT）作为宿主因子通过与IAV聚合酶相互作用激活I型干扰素（IFN-I）反应，环烯醚萜苷处理抑制了IAV诱导的PACT和eIF2α磷酸化的过度激活，因此推测其抗IAV作用与中断IVA和PACT间的相互作用，或防止依赖PACT而过度激活的IFN-I抗病毒反应有关[94]。

综上，栀子及其成分具有一定的抗病毒能力，栀子抗病毒的过程中也体现了中药的整体调节作用，栀子的抗炎、抗氧化能力缓解了病毒感染引发的不良效应，同时，栀子可通过提高机体免疫力从而抵抗病毒入侵，对病毒起预防作用。但其抗病毒机制还需更深入的研究来阐明。

肿瘤是目前人类健康的重大威胁之一，也是医学上尤为关注的主题。相比于化疗药物，中药及其提取物的抗肿瘤优势在于安全性较高、不良反应较小，具有长期使用的潜力，但目前具有靶向作用的有效中药成分仍在不断探索。研究表明，栀子提取物可诱导多种肿瘤细胞发生细胞周期停滞和凋亡，从而达到抗肿瘤的效果。Lee等[69]使用栀子乙醇提取物0.5mg/mL与2种胃癌细胞共孵育处理，结果显示栀子可抑制胃癌细胞活力。另一项研究表明栀子中藏红花素可以损伤恶性人横纹肌肉瘤RD细胞，且呈剂量相关性，而对正常非洲绿猴肾vero细胞无毒性作用[95]。

京尼平能显著抑制人宫颈癌HeLa细胞的增殖，京尼平处理的HeLa细胞周期阻滞在G1期；在京尼平治疗24h后，JNK、p-Jun、p53和Bax蛋白表达呈剂量相关性增加：JNK的激活可能导致p53蛋白水平的增加，进而导致Bax蛋白的积累，最终诱导细胞凋亡，提示京尼平具有作为抗癌药物的潜质[96]。由于京尼平是一种优异的交联剂，这有利于未来开发相关的纳米递药制剂，以提高其疗效和靶向性。

目前对栀子抗肿瘤的研究还停留在细胞层面，更深入的机制探究及动物实验、临床试验仍需进一步研究。

栀子归心、肺、三焦经，心与肝经络相连，而肺与大肠相表里，肾与三焦相通。《本草经疏》指出：“栀子禀至苦大寒之气，苦寒损胃而伤血，凡脾胃虚弱者忌之，血虚发热者忌之。”说明自古以来，我国对于栀子具有胃肠道损伤和肝肾毒性就有所认知。现代毒理学研究表明，栀子每种成分的毒性特征和产生机制均有所差异。对栀子毒性作用的控制可以从以下方面进行考量：对栀子产品工艺路线中所涉及的具有毒性杂质来源进行评估，分析其合成路线中在起始物料、试剂、溶剂中是否也存在毒性成分；对评估出来的成分根据是否存在致癌性或是否存在警示结构进行分类；在临床试验期间确认栀子的最佳给药量；根据栀子中存在的毒性成分，论证不同成分毒性杂质残留限度，设定合理的阈值，对毒性成分开发更加具有针对性的分析检测手段。

栀子水提物、醇提物、栀子苷均具有不同程度的肝毒性[97-98]，但仅在超过规定剂量时才会诱发严重的肝毒性。王清然等[99]将栀子水提取物3、10、30g/kgig于大鼠，在不同时间点观察其对大鼠肝毒性的作用，发现栀子肝毒性呈量-效-毒3者相互依赖。Tian等[100]研究也显示栀子苷小剂量短期给药并不会造成肝损伤，而栀子苷100mg/kg给药26周可导致明显的肝损害。

关于产生毒性的具体成分，部分研究者认为栀子的主要药理成分栀子苷，也有研究者认为栀子苷经过肠道菌群代谢生成的京尼平是栀子肝毒性的主要原因。王晓慧等[101]研究发现，京尼平所致肝毒性强于栀子苷，而京尼平苷在体内呈现的肝毒性可能与其水解为京尼平有关。

在肝毒性机制方面，李春楠[56]发现栀子水提物对肝细胞的毒性高于醇提物，转录组学结果显示其在细胞转导、代谢、氧化还原等方面存在基因转录差异，因此栀子的肝毒性机制与激活炎性通路，降低抗氧化应激，进而促进细胞凋亡有关。Yamano等[102]发现低浓度的京尼平可发生葡萄糖醛酸化反应，进而进入胆汁排泄，非蛋白巯基在解毒中发挥重要作用，而京尼平浓度过高时葡萄糖醛酸饱和，京尼平通过与谷胱甘肽和半胱氨酸结合，降低肝脏中非蛋白质巯基的含量，因此产生了肝毒性。

京尼平在体内进一步转化为京尼平二醛，京尼平二醛与肝脏蛋白的共价结合被认为是栀子肝毒性发生的有效路径。京尼平引起的肝损伤发病机制复杂，尚未完全阐释清楚，其产生肝毒性的机制可能是[103]：（1）影响胆汁酸的代谢与转运，造成肝脏中胆汁酸代谢异常；（2）引起药物代谢酶异常；（3）激活转录因子、NF-κB和MAPK等通路，诱导氧化应激和线粒体损伤导致细胞凋亡/坏死，造成肝细胞损伤；（4）通过代谢生成反应性中间体与肝脏蛋白通过共价键结合而损伤肝脏。

值得一提的是，在急性肝毒性模型中，栀子可显著降低大鼠肝脏还原态谷胱甘肽水平，但对还原态和氧化态谷胱甘肽的比例无影响。栀子通过刺激谷胱甘肽S转移酶（GST）的活性，并促进GSTM1和M2亚基的表达来产生解毒作用[104]。因此，栀子具有肝毒性和解毒作用的两面性，栀子肝毒性的发生与其用量相关，在低剂量时栀子能通过发挥抗炎、抗氧化效果从而保护肝脏，而高剂量则会损伤肝脏，提示未来在临床研究中，需考虑栀子相关产品的安全剂量。栀子的毒性会随着时间产生积累，栀子毒性的强弱与其主要成分的提取方式和溶剂也存在极大关联，栀子的毒性成分主要来源于栀子苷和京尼平，其成分含量有望成为该栀子提取物毒性的衡量标准，且不同的给药方式对药物在机体产生的药动学变化也值得进一步探究。

过量应用栀子及其成分也可能造成肾脏损伤。王波等[105]将栀子的水、醇、栀子苷提取物ig于大鼠，肾脏组织病理切片结果表明各提取物的大剂量给药均可导致肾曲管不同程度肿胀，肾腔内有粉红物质沉积，部分曲管坏死，聚合管内有大量蛋白性渗出物及淋巴细胞浸润，提示栀子具有肾毒性。程生辉等[106]发现栀子苷1.2g/kg可导致大鼠急性肾毒性，ig后血清各项肝肾生化指标显著升高，但造成的急性肾损伤可逆，240h后恢复正常，表明栀子苷造成的肾毒性呈现一定的时-毒关系。

栀子苷的肾脏毒性与其对肾小管细胞转运体的抑制有一定关系，大鼠短期ig栀子苷300mg/kg后，肾脏有机阴离子转运蛋白1和3的表达被抑制，而这些蛋白参与肾脏对尿酸盐的分泌和重吸收过程。长期用药时，大鼠肾脏基质金属蛋白酶抑制因子-1的表达上调，提示肾毒性机制可能与细胞外基质的合成及降解有关[108]。

肾毒性的研究提示栀子在体内的代谢和肾脏具有紧密联系，在实际应用中应注意其对肾脏产生的影响。目前，栀子产生肾毒性的研究还主要停留在表型研究上，其具体机制还有待进一步研究论证。

肠系膜静脉硬化症（MP）为一种病因不明的以肠系膜静脉硬化为特征的慢性缺血性疾病。据报道，在接受含有栀子的汉方药治疗的患者表现出MP[109-111]，而Takei等[112]通过建立临床研究对应的大鼠模型，以确定栀子长期给药在其动物模型中是否会表现出MP样病理现象，结果显示11个月后大鼠肝、肾、脾出现色素沉着，但在3个月的恢复期后消失，未观察到人类MP的重要特征性症状，治疗期间2%栀子组可见结肠固有层纤维化，而1%栀子组未见，但该类型纤维化的发生率和分级在恢复期均有所下降，说明栀子产生的纤维化是可逆的。但此结果的判断还有待进一步验证，因为大鼠和人类肠道菌群种类、数量、比例结构各有所差异，且大鼠模型对于栀子毒性的耐受度与人类也有所不同。

结合其他研究中显示栀子具有胃肠道保护作用，推测栀子对于肠道的作用也具有两面性，目前栀子肠毒性相关的文献多为在临床病例中发现栀子的肠道毒性表型报告，但其在肠道中的具体代谢过程、与肠道微环境的互作机制及肠道菌群是否在其中起一定作用，仍需进一步探讨确证。

基因毒性是指一些物质所具有的特性能直接或间接损伤细胞DNA，破坏细胞内遗传物质完整性，产生致突变和致癌作用。栀子在高剂量应用时可能产生基因毒性，虽然目前只在细胞层面有所研究，但仍需引起关注。

Akao等[113]指出京尼平具有遗传毒性；Ozaki等[6]研究了栀子黄色素及其成分藏红花素、龙胆二糖、栀子苷、京尼平的遗传毒性，鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体实验结果显示京尼平在不含哺乳动物肝微粒体酶系统（S9混合物）的菌株TA98和TA100中显示出0.5和1.0mg/板的毒性，在含S9混合的菌株TA1998和TA100显示出1.0mg/板的毒性；枯草杆菌重组实验结果显示栀子黄色素和京尼平会导致DNA损伤，而栀子黄色素对DNA的损伤作用较弱；姐妹染色单体交换（SCE）试验中，栀子黄色素诱导SCE频率呈剂量相关性增加，在1000mg/mL时为对照值的8.6倍，而京尼平在所有测试剂量下均诱导四倍体显著增加，表明京尼平具有遗传毒性，但是栀子黄色素中其他具有具有遗传毒性物质还有待进一步鉴定。

由于许多肿瘤药物的作用机制与基因毒性相关，因此合理利用栀子的基因毒性作用可能为其作为抗肿瘤药物研发带来新思路。

方剂的使用是中药临床应用的一大特色，不同药物配伍组合后可发挥更优的疗效，且可调和药物的毒性，起到整体调节的作用。目前关于栀子的炮制品和配伍用药已成为研究的热点，其在减毒增效方面具有独特优势，配伍包括栀子豉汤[114]、茵陈蒿汤[115]和黄连解毒汤[116]等，对这些传统药方的药效和减毒机制研究，及进行现代化改良（如重要单体的互配使用、单体衍生物增效研究及递药系统的优化）是未来的研究趋势。

刘静婷[117]研究发现连续3dig相同剂量但不同类别的栀子炮制品水提液于SD大鼠，其肝毒性强弱研究结果显示，生栀子＞炒栀子＞姜栀子＞焦栀子＞炭栀子；炮制可影响栀子苷等成分含量的变化，且栀子炮制前后6种化学成分中，生栀子及栀子苷的肝毒性最强。不同的制作方法对栀子的功能也会产生不同的影响，栀子生用能更好地发挥抗炎、镇痛、降压、护肝等作用，炒制后能增强凉血活血、心血管保护、镇静的作用[118]。

近年来，随着栀子相关药品、保健品的逐渐增加，其功能也在被不断地挖掘之中，各项研究指出栀子对机体健康具有良好的作用，但同时也发现了一些潜在的毒性风险。

栀子及其主要成分在对抗多种疾病和保护多个组织器官上均有重要作用，也是其改善机体免疫力、调节机体健康水平的功效体现。但由于中药作用机制是多层次、多方面的，不断探索和明确其作用机制是未来的研究方向。随着现代系统观和整体论的引入，基因组学、蛋白质组学、代谢组学及网络毒理学等新方法，在栀子的作用机制研究中起到引导作用。

同时，根据栀子的特性进行合理的科学炮制与配伍，及构建其主要成分的衍生物，对栀子的毒性作用及其药动学过程产生更积极的影响，是未来栀子药性与毒性研究的重要方向。药以治病，因毒为能，在栀子的研究工作和临床应用中应能够辨证看待其的功效与毒性。如何在保证栀子药理活性的基础上，避免或减轻毒性作用，将其合理运用在临床上的剂量、给药途径、剂型方面仍有待深入研究与发现。目前栀子相关的药物和保健品数量正在不断上升，栀子有望在众多关键的医药领域中发挥作用，栀子的综合开发值得持续研究和关注。

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