乙酰胆碱对血管的作用？高血糖与血管内皮功能的面面观

大家好，今天来为大家分享乙酰胆碱对血管的作用的一些知识点，和高血糖与血管内皮功能的面面观的问题解析，大家要是都明白，那么可以忽略，如果不太清楚的话可以看看本篇文章，相信很大概率可以解决您的问题，接下来我们就一起来看看吧！

编者按：糖尿病患者，甚至在糖尿病前期即存在血管内皮功能异常，从而导致糖尿病相关的心脑及微血管病变（如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等）。高血糖是引起内皮功能异常的重要原因之一。中部战区总医院内分泌科向光大教授聚焦“高血糖与血管内皮功能”展开精彩详实的讲解。《国际糖尿病》现整理其精粹，与广大同道们共享！

在起初的岁月里，人们对血管内皮细胞的认识仅局限于它的屏障作用、维持血液的正常流动、调节血管内外物质的交换。随着不断深入的探索，学者们对血管内皮细胞的功能有了更新的认识——它不仅是一种简单的屏障器官，还是人体最大的，且功能异常活跃的内分泌、旁分泌及代谢器官，可以产生和分泌几十种生物活性物质，行使着重要的调节功能。据估计，全身血管内皮细胞重量相当于本人的肝脏，全身血管内皮面积相当于一个网球场。

血管内皮细胞功能的评价

血管内皮功能常用的评价方法有：导管技术、高分辨超声技术、内皮功能生物标记物及测定循环中内皮祖细胞。

将分段递增浓度的乙酰胆碱(Ach)注入冠状动脉内，测量冠状动脉内径对乙酰胆碱的反应。对乙酰胆碱的正常反应是轻度血管扩张，内皮功能障碍患者则乙酰胆碱引起血管收缩。此方法为有创性，适于检测冠脉等中心动脉的内皮功能。

高分辨超声技术：

测定外周阻力血管对刺激的反应来评价内皮功能。此方法无创性，经济，重复性好，是近年发展起来的检测内皮功能的有效手段。

内皮功能障碍的生物标记物：

内皮细胞分泌的多种物质，如一氧化氮(NO)、血管性血友病因子(vWF)、内皮素(ET-1）等被视为内皮功能的标志物，其循环水平的异常提示内皮功能障碍。其中vWF因特异性高，被认为是反映内皮功能的最好指标。血液中vWF的升高是动脉粥样硬化发生发展的危险因素，并常预示严重心血管事件的发生。

测定循环中内皮祖细胞：

内皮祖细胞是一群具有游走特征并能进一步增殖分化的幼稚内皮细胞，通常处于静止状态，当机体受到生理或病理刺激时，即发挥其较强的增殖、分化作用，形成成熟的血管内皮细胞。

从基础到临床，高血糖诱导血管内皮功能损伤

内皮功能损伤表现为血管舒张功能降低、血栓形成倾向及动脉粥样硬化等。

一项基础研究通过主动脉环对乙酰胆碱诱导的内皮依赖性血管舒张反应来评估内皮功能，通过斑块面积和主动脉炎症反应评价动脉粥样硬化病变。结果发现，高血糖诱导氧化应激、降低乙酰胆碱对内皮依赖性血管舒张功能(FMD)的影响，显著增加血管内皮细胞凋亡，加剧动脉粥样硬化（图1）[1,2]。

图1高血糖损伤血管内皮功能、诱导内皮细胞凋亡，加重动脉粥样硬化

大量的临床证据显示，不同的血糖代谢异常对血管内皮功能均有损伤作用。新诊断、无临床血管并发症的T1DM、T2DM患者，在空腹状态下FMD明显降低[3,4],在空腹血糖受损的患者中也有同样的发现[5]。在糖耐量异常的患者中，口服糖耐量试验(OGTT)后，显示急性高血糖亦显著降低FMD[6]。父母为T2DM的子女在空腹状态下就存在FMD明显下降，急性高血糖可快速降低其FMD（表1）。因此，推测T2DM家族史可作为额外的心血管病危险因子[7]。进一步探索发现，高血糖诱导的血管内皮功能损伤与ApoE基因型（e4等位基因携带者）、内皮一氧化氮合酶基因型(T-789C突变)及蛋白尿水平升高密切相关[8-10]。

表1急性高血糖可快速抑制内皮依赖性血管扩张功能

求索之路，糖尿病患者血管内皮功能损伤的治疗

对血管内皮功能损伤的逆转治疗是心血管疾病管理的重点之一。本文主要介绍α-硫辛酸、鸢尾素、西地那非、生长分化因子11、骨髓髓源性生长因子及神经调节蛋白4在血管内皮功能损伤中的作用。

抗氧化剂α-硫辛酸可显著改善糖代谢异常患者的内皮功能损伤。研究发现α-硫辛酸显著改善糖耐量异常患者OGTT后60和120min时的FMD（图2）[11]。另一项研究发现α-硫辛酸治疗显著降低空腹血糖受损患者硫代巴比妥酸反应物(TBARS)水平，改善FMD，进一步分析显示FMD与TBARS水平呈显著负相关[12]。

图2α-硫辛酸显著改善糖耐量异常患者血管舒张功能

研究发现血浆鸢尾素水平与FMD呈显著正相关（图3），其每增加1标准差，T2DM患者内皮功能障碍的风险就降低11.8%[13]。

图3血浆鸢尾素水平与内皮依赖性血管舒张功能呈正相关

一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，发现西地那非改善血管内皮功能，激活人皮下白色脂肪组织(sWAT)中棕色脂肪相关基因的表达（图4），可诱导sWAT褐变[14]。

图4西地那非激活皮下白色脂肪组织中棕色脂肪相关基因的表达

生长分化因子11(GDF11)：

是新近发现的转化生长因子β（TGF-β）超家族成员。基础研究显示GDF11重组蛋白减少内皮细胞凋亡及炎症反应，改善内皮功能损伤，从而减少动脉粥样硬化斑块面积[15]。除此之外，GDF11可以改善糖尿病鼠内皮祖细胞功能，促进缺血下肢的新血管形成，改善血流灌注[16]。

髓源性生长因子：

在既往的认识里，骨髓的主要作用是造血功能。最新研究发现，一种主要由骨髓来源的单核细胞和巨噬细胞分泌的髓源性生长因子(MYDGF），促进糖尿病鼠肠道L细胞合成及分泌胰高血糖素样肽1(GLP-1)[17]，改善糖尿病肾病足细胞损伤[18]。另一项研究显示MYDGF改善鼠血管内皮功能，降低白细胞归巢，减轻动脉粥样硬化。由此可见，骨髓也是一种内分泌器官，通过分泌MYDGF调节动脉的病理生理，是代谢紊乱的潜在治疗靶点。MYDGF通过阻断MAP4K4/NF-κB信号通路减轻血管内皮损伤及动脉粥样硬化，是骨髓与动脉之间的“联络员”（图5）[19]。

图5骨髓调控血管内皮功能的可能机制

神经调节蛋白4：

既往研究显示，棕色脂肪组织来源的神经调节蛋白4（Nrg4）具有增加产热和能量输出、减轻外周胰岛素抵抗等作用。近期新研究发现，Nrg4缺乏破坏血管内皮功能、加重动脉粥样硬化，一旦恢复Nrg4的表达，即可缓解动脉粥样硬化。这一结果表明，Nrg4可以减轻血管内皮损伤和动脉粥样硬化，是棕色脂肪组织和动脉之间潜在的“联络员”，可作为动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。在机制上，蛋白激酶B(Akt)-NF-κB信号通路参与了Nrg4对内皮的有益作用（图6）[20]。

图6棕色脂肪分泌的Nrg4保护血管内皮功能的可能机制

糖尿病及糖尿病前期普遍存在血管内皮功能异常，是糖尿病血管并发症发生的早期病理生理改变。高血糖诱导炎症反应、氧化应激，损伤血管内皮功能，促进动脉粥样硬化病变。本文探讨的抗氧化剂α-硫辛酸、鸢尾素及西地那非在糖代谢异常患者中均显示显著改善血管内皮功能，减少或延缓动脉粥样硬化；生长分化因子11（GDF11）、髓源性生长因子（MYDGF）及神经调节蛋白4（Nrg4）在动物研究中也有类似的发现，是血管内皮功能异常及动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。

1.LiuM,etal.Atherosclerosis.2014;237:718-724.

2.LuJY,etal.Atherosclerosis.2015;243:438-446.

3.XiangGD,etal.DiabetResClinPract.2007;76:199-206.

4.XiangGD,etal.Diabetes.2006;55:2126-2131.

5.XiangGD,etal.DiabetesCare.2004;27(3):801-2.

6.向光大,等.中华糖尿病杂志.2005;13(2):221-223.

7.XiangGD,etal.ExpClinEndocrinolDiabet.2008;116:112-7.

8.XiangGD,etal.Diabetologia.2003;46:514-519.

9.XiangGD,etal.DiabetMed.2005;22:1663-1669.

10.XiangGD,etal.DiabetMed.2009;26:397-403.

11.XiangGD,etal.ClinEndocrinol.2008;68:716-723.

12.XiangGD,etal.Metabolism,2011;60:480-485.

13.XiangL,etalAtherosclerosis.2014;235:328-333.

14.LiSG,etal.Metabolism.2018;78(1):106-117.

15.MeiW,etal.MolecularTherapy.2016;24:1926-1938.

16.ZhangJJ,etal.Diabetes.2018;67(10):2084-2095.

17.WangL,etal.Endocrinology.2020;161(2):bqaa003.

18.HeMJ,etal.Diabetologia.2020;63:1916-1931.

19.MengB,etal.SciAdv.2021;7(21):eabe6903.

20.ShiL,etal.NatMetab.2022;4(11):1573-1590.

乙酰胆碱对血管的作用和高血糖与血管内皮功能的面面观的问题分享结束啦，以上的文章解决了您的问题吗？欢迎您下次再来哦！